Óscar Marín, neurocientífico: “Están en marcha los primeros trasplantes de neuronas ‘viajeras’ para tratar el cerebro”

A sus 54 años, el científico español Óscar Marín dirige el Centro de Trastornos del Neurodesarrollo en el King’s College de Londres, es miembro de la Royal Society y tiene una lista de trabajos y reconocimientos tan abrumadora que ha llevado a algunos a calificarle como el neurocientífico español (vivo) más brillante. Su trabajo se centra en el estudio de los mecanismos y moléculas implicados en la migración neuronal y la formación de circuitos cerebrales, con el foco puesto en los cambios que desencadenan el autismo, la epilepsia o la esquizofrenia.  

Marín, de visita en Madrid para impartir la X Conferencia Tatiana en la facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), lleva años analizando el papel de unas neuronas inhibidoras llamadas interneuronas y su largo viaje desde las profundidades del cerebro hasta la corteza, donde se instalan para coordinar la activación de las neuronas piramidales como un director de orquesta. En esta larga travesía, con profundas raíces evolutivas, y en la relación que establecen ambas poblaciones de células, podrían estar los cambios clave que producen los trastornos del desarrollo, para los que se estudian ya terapias que parecen de ciencia ficción, como el trasplante de interneuronas. 

De todas las capacidades del cerebro humano, la plasticidad es quizá la más sorprendente. ¿Tiene una manera sencilla de definirla?

Muchas veces pensamos en el cerebro como un ordenador, pero son muy diferentes. El cerebro es capaz de reconfigurarse aunque le falte una pieza, de rehacerse de una manera que otras partes del cerebro son capaces de cumplir esas funciones. Hay personas que nacen sin cerebelo, por ejemplo, y durante el desarrollo son capaces de cubrir la mayor parte de sus funciones con neuronas de otras áreas. Esto no sucede con un ordenador: si le quitas una parte, no la reemplaza. Este fenómeno ocurre a escala de neuronas individuales, de regiones pequeñas del cerebro y en áreas enormes. El cerebro tiene esa capacidad de reinventarse continuamente. 

Algunos trastornos como la epilepsia, el autismo o la esquizofrenia son problemas del neurodesarrollo. ¿Qué papel tienen ahí las interneuronas que usted estudia? 

En la corteza cerebral hay dos tipos fundamentales de neuronas. Las principales, que se llaman células piramidales, y las interneuronas. Estas dos poblaciones tienen funciones complementarias y es necesario que existan en proporciones más o menos adecuadas que permiten la coordinación de la actividad en el cerebro. Utilizando un símil que suelo usar en mis charlas, si uno piensa en la función de la corteza como una orquesta, las células piramidales serían los músicos y las interneuronas son los directores. 

El neurocientífico Óscar Marín, durante la entrevista.

¿Las interneuronas son las que inhiben la actividad de las células piramidales?

Su función es inhibir, pero lo que hacen es decir a las células piramidales cuándo tienen que hablar o cuándo tienen que producir música y cuándo no. Y, muy importante: son capaces de sincronizar la actividad de diferentes instrumentos de forma simultánea. Es muy parecido a lo que hace un director de orquesta que es capaz de hacer que un grupo de muchos instrumentos suene bien.

Más allá de la hipótesis, ¿hay algún tipo de prueba de que en autismo o esquizofrenia hay una descoordinación entre interneuronas y células piramidales?

Existen muchas evidencias, tanto de modelos animales como de modelos celulares y de fisiopatología en humanos. Las pruebas más directas las obtenemos mediante electroencefalografía. Medimos la actividad en la corteza cerebral y vemos que se sincroniza en diferentes ritmos con mayor o menor frecuencia, y eso es consecuencia de la actividad de diferentes tipos de neuronas. La epilepsia es un caso muy dramático de pérdida de sincronización y sobreactivación de las células piramidales, pero en autismo, en esquizofrenia, y en la mayor parte de las psicosis, también sabemos que hay cambios en esos ritmos que indican como mínimo una desincronización de la actividad de las células piramidales y de las interneuronas. 

Muy probablemente el origen de esas enfermedades será múltiple, en algunos casos el fallo ocurre en las células principales y en otros el fallo original quizá afecta a las interneuronas. Pero volvemos al hecho de que estas células están tan interconectadas que son capaces de adaptar su actividad a esos cambios, y la consecuencia final es que se produce una desincronización en la actividad cortical.

Si la plasticidad es la causa de que las neuronas se desincronicen, ¿estas enfermedades son el precio a pagar por tener un cerebro tan plástico? 

En gran medida, sí. Durante muchos años hemos estudiado diferentes modelos que introducen mutaciones en genes que sabemos que están muy relacionados con la aparición de estas enfermedades. En gran medida lo que hacen es controlar o regular la conectividad entre estas células y cambios muy pequeños son suficientes para producir el problema.

Casi todos estos cambios se producen durante el desarrollo embrionario y las primeras etapas de la vida, ¿no?

Durante el desarrollo de las células, que se producen cuando estamos todavía en el útero de nuestra madre. Y durante los primeros años de vida, cuando se producen esas conexiones que forman los circuitos neuronales regulados por los genes. Si las células piramidales excitadoras reciben menos conexiones de las interneuronas inhibidoras, por ejemplo, con el paso de los meses y los años la corteza poco a poco empieza a ser más activa. Y, al ser más activa, se empiezan a activar más las interneuronas. O sea, que a partir de una situación de déficit, por así decirlo, la plasticidad termina generando primero más actividad de la necesaria y al final una falta de sincronización entre las neuronas. 

Óscar Marín, catedrático de neurociencia del Kings College London y miembro de la Royal Society.

Las células piramidales están en la corteza desde el principio y las interneuronas viajan. ¿Cuánto dura ese viaje?  

En ratón, dos o tres semanas. En humanos, meses. Hemos aprendido mucho en los últimos 20 años del desarrollo de estos procesos en modelos animales y estamos ahora muy interesados en entender qué ocurre en humanos y cada vez tenemos mejores modelos para mirarlo.  

¿El problema de la desincronización se produce también durante el viaje?

Se puede producir en cualquiera de esos pasos. Es una estructura muy compleja que requiere dos poblaciones de células que vienen de sitios diferentes del embrión. Las interneuronas vienen de lejos y tienen que llegar a la corteza. Los problemas pueden producirse de entrada porque no llegue un número suficiente de interneuronas a la corteza cerebral o lleguen más de las necesarias. Y ahí hay un cambio en la proporción de excitadoras e inhibidoras. O puede que no se coloquen donde deban. Por otro lado, en roedores hay aproximadamente una interneurona por cada cinco células principales, mientras que en humanos y primates hay casi el doble, una interneurona por cada dos piramidales y media, lo cual quiere decir que durante la evolución las interneuronas han cobrado un papel todavía más relevante en esa función de coordinar.

¿Cuál es la causa fisiológica de que la interneurona tenga que viajar?  

Sabemos que es un nexo evolutivo muy antiguo. Es algo que ya se observa en la evolución antes de los artrópodos. En peces, por ejemplo, existen muchas evidencias de que las neuronas siguen viniendo desde esa región más o menos remota. Es una región del cerebro que también da lugar a los ganglios basales, que están relacionados con el párkinson, por ejemplo, y que está especializada en producir células inhibitorias, células gabaérgicas. En algún momento de la evolución, algún accidente, como ocurre siempre, debió hacer que parte de esas células pudieran migrar a la corteza, y eso debió suponer una cierta ventaja evolutiva. Y por eso es un proceso que se ha conservado.

¿O sea, que en la evolución aparecieron primero los músicos y luego llegaron los directores de orquesta?

Exactamente, je, je, je. 

Se habla a menudo del papel de la poda neuronal con el autismo, ¿está relacionada con este movimiento de las neuronas o sucede en paralelo?

Es una fase que ocurre después. Las neuronas nacen, migran, se mueven hasta su posición definitiva, se colocan. Una vez que se colocan, empiezan a establecer conexiones y, en general, el cerebro tiene una tendencia a hacerlo todo por exceso. Se generan más neuronas de las que nos hacen falta y hay una fase del desarrollo en la que se eliminan las que sobran, se podan parte de estas conexiones. 

Eso es lo que puedes leer en los libros de texto. Y lo que es más llamativo es que casi todo lo que dicen sobre humanos nos lo hemos inventado, porque casi todos los trabajos se han hecho en ratones. Pero estamos avanzando en primates y humanos y ya nos están dando grandes sorpresas en las fases iniciales. En primates pensamos que la poda neuronal es una fase muy importante de la reorganización de conexiones, pero muy probablemente esté relacionada con ese periodo de la infancia, en el que estamos aprendiendo tantas cosas y en donde es necesario que los circuitos, sobre todo los corticales, se reorganicen continuamente para permitirnos aprender.

He leído que se están haciendo trasplantes de interneuronas. ¿En un futuro se podrán trasplantar neuronas para curar enfermedades?

Es una realidad terapéutica en fase experimental en estos momentos y se está probando en humanos. Hay al menos una compañía biotecnológica en Estados Unidos, Neurona Therapeutics, que ha trasplantado neuronas a 18 pacientes con epilepsia muy severa que no es tratable y a los que se tendría que hacer una resección del lóbulo temporal. Estos pacientes pueden dar su consentimiento a ser trasplantados y ver cómo evoluciona la enfermedad antes de tomar esa medida. El ensayo está basado en esta idea de que las neuronas tienen la capacidad de modular la plasticidad, a través de la inhibición de la corteza, y en esa otra propiedad de emigrar. Son células muy invasivas.

Óscar Marín, durante la entrevista en la Fundación Tatiana.

Pero, ¿cómo se trasplantan? ¿Cuál es el proceso? 

Lo que están haciendo en estas compañías, y nosotros lo hacemos en el laboratorio con otros propósitos, es generar este tipo de interneurona humana a partir de reprogramación genética de células. Después, estas interneuronas son aisladas y son trasplantadas directamente en el hipocampo, porque se trata de casos de epilepsia que se generan ahí. Su esperanza es que la propia plasticidad, combinada con la actividad de esas neuronas, consiga frenar el foco epiléptico.

Aunque estamos rozando la ciencia ficción, ¿existe la posibilidad de aplicar esos trasplantes para el autismo o la esquizofrenia?

Yo pienso que en ese sentido estamos muy lejos y sería un poco escéptico. En el caso de la epilepsia, es relativamente sencillo, porque son muy focales, es decir, que puedes poner las células en un sitio muy concreto. La ventaja de las interneuronas es que se mueven mucho y pueden cubrir un área bastante grande, pero en estos momentos no tenemos una capacidad de reconstruir circuitos de una manera específica. Simplemente estamos añadiendo, por así decirlo, un baño de inhibición que lo que único que hace es controlar la actividad.

¿Tienen algún otro enfoque terapéutico en mente con el conocimiento que están adquiriendo sobre las interneuronas?

Nosotros no estamos haciendo eso, pero hay grupos de investigación que están trabajando en el tratamiento de tumores cerebrales, nuevamente basándose en la idea de que las interneuronas son capaces de migrar con mucha facilidad, incluso dentro del parénquima. Dentro del cerebro adulto es difícil migrar, salvo que seas una interneurona embrionaria o una célula cancerígena.

¿Y cómo se trataría un tumor con interneuronas?

Parte de lo que se sabe es que algunos tumores normalmente localizados producen muchas citoquinas. Y durante el desarrollo del cerebro, las interneuronas utilizan esas citoquinas como señal para moverse. Cuantas más citoquinas hay, más atraídas son hacia la corteza. Hay quien se ha dado cuenta de que algunos tumores producen estas citoquinas cuando están activos en el cerebro. Y experimentos en ratones sugieren que puedes trasplantar interneuronas, modificadas para expresar algo que active las Natural Killers (células NK) y guiarlas directamente al tumor. 

Es decir, ¿rodear esos tumores con interneuronas que lleven un tratamiento?

Exactamente. Se trata de llevar un tratamiento directamente al tumor, porque las interneuronas van a estar naturalmente atraídas por las citoquinas que generan las células tumorales.

Entre algunas personas con autismo se hace una defensa de la neurodiversidad como un valor adaptativo para la especie humana, que puede ser útil para áreas concretas del conocimiento. Como experto, ¿cómo lo ve? 

Tanto el cerebro como el resto de las características de los seres humanos se mueven en un espectro. Quizás lo que más distingue a nuestro cerebro, o el de los primates en general, es que se desarrolla durante un periodo de tiempo enorme, lo cual le da todavía más capacidad de remodelarse durante ese periodo largo de aprendizaje. Eso permite al cerebro adaptarse al medio y adquirir capacidades muy diferentes. Y durante la evolución, el hecho de que seamos capaces de generar cerebros todos muy parecidos, pero a la vez todos muy diferentes, creo que nos confiere una ventaja como especie.

Por aclararnos, ¿qué parte de estos trastornos es atribuible a la genética y cuánto se debe a factores ambientales?  

La heredabilidad genética es muy grande. Pensamos que seguramente un 80% de la culpa está en la variación de la expresión de genes. Tenemos identificados 200 y 300 genes que sabemos que, con gran probabilidad, van a producir una enfermedad del desarrollo. O sea, que la genética es claramente la clave.

¿Cuáles son los factores ambientales que pueden producir estas enfermedades cerebrales? 

En realidad son todos, porque nuestro cerebro está construido para que, una vez que nacemos, sea capaz de adaptarse a las condiciones de nuestro medio. Y gran parte de su éxito evolutivo es que los circuitos se terminan configurando en relación a lo que ocurre a nuestro alrededor. Si tenemos una situación de trauma muy severo al principio de nuestra vida, los circuitos que controlan el miedo o la ansiedad van a configurarse de una manera muy diferente a si tenemos una infancia completamente tranquila y no estamos expuestos a situaciones extremas. El hecho de que el cerebro siga cambiando durante esa etapa lo hace muy maleable ante los cambios, tanto para bien como para mal.

Óscar Marín, durante la entrevista.

Se ha dicho en alguna ocasión que el número de niños autistas podría haber aumentado por el aislamiento de la pandemia, ¿qué opina?  

De lo que no tengo ninguna duda es de que esa época tan complicada, en la que las interacciones sociales han cambiado radicalmente durante un período tan largo de tiempo, va a tener un impacto en esa generación de niños. El cerebro es muy plástico y tiene mucha capacidad para readaptarse a los cambios, pero sin duda, comparado con otras generaciones, el cerebro seguro que poblacionalmente está configurado de manera diferente. Lo hemos visto con otras pandemias, lo hemos visto cuando hay hambrunas, lo hemos visto en muchos periodos en los que hay cambios muy grandes en nuestras pautas de comportamiento, nuestra alimentación, etcétera. Todo eso tiene una influencia directa en cómo se desarrolla nuestro cerebro.

El secretario de Salud de Estados Unidos, Robert Kennedy Jr., atribuye el autismo a las vacunas y a una “toxina ambiental”. ¿Qué daño hacen este tipo de personajes a la investigación?  

El daño se lo hace a la sociedad en general, porque estas personas mediáticas lo que hacen es desplazar el foco, lo alejan del procedimiento científico. En general, se suelen basar en estudios incompletos o mal diseñados, trabajos que están refutados por otros 40 estudios, pero del que solo se destaca un aspecto elemental. Es un problema muy grave de desinformación.

¿Qué sensación tiene como un científico que lleva años dedicado al conocimiento ante esta ola de irracionalidad en la que vivimos?

Pues que nos hace falta mucho sentido común. Nos hace falta mucha didáctica y volver a los fundamentos básicos. Y es un problema que trasciende a la ciencia, porque lo vemos en la política, lo vemos en todo. Hemos perdido nuestra capacidad de mantener una discusión basada en hechos e interpretar esos hechos, de una manera sosegada, en base a las hipótesis más lógicas. En ciencia siempre vamos aprendiendo cosas nuevas que nos enseñan que nos hemos equivocado, al menos parcialmente, y que nos permiten seguir avanzando. Y eso lo hemos perdido como sociedad. Hemos perdido esa capacidad de pararnos y mirar a la realidad de frente, y de exigir responsabilidades a aquellos que no se basan en los hechos.