Descubren los cambios celulares que hacen envejecer nuestra sangre y aumentan el riesgo de leucemia

En el interior de nuestra sangre hay una carrera celular que empieza en el nacimiento y dura hasta el final de nuestros días. A partir de los 50 o 60 años de edad se produce un momento clave: la diversidad celular cae abruptamente. Sigue habiendo un alto número de glóbulos rojos, leucocitos y plaquetas, pero descienden de unas pocas células madre, unas cuantas familias que se han impuesto a las demás, lo que contribuye a la aparición del cáncer y al aumento de la inflamación y las enfermedades asociadas a ella. 

“En la sangre de una persona joven puede haber unos 100.000 tipos de células madre y algunos estudios con personas centenarias demuestran que apenas les quedan dos o tres tipos”, asegura Lars Velten, jefe de grupo en el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona. Él y Alejo Rodríguez-Fraticelli, investigador ICREA del IRB Barcelona, han liderado un estudio que se publica este miércoles en la revista Nature en el que describen por primera vez con detalle cómo se produce este Juego de Tronos sanguíneo en el que unas familias de células terminan eclipsando a otras.

Un árbol genealógico celular

La clave ha estado en el desarrollo de una técnica llamada EPI-Clone que les ha permitido identificar, en ratones y humanos, qué células madre individuales contribuyen a la producción de células de la sangre y cuáles van abandonando la carrera a lo largo del tiempo. En otras palabras, han podido reconstruir el árbol genealógico a partir de las marcas epigenéticas de cada clan celular (una especie de código de barras) para ver cómo se imponen unas a otras y el proceso termina favoreciendo la inflamación crónica.

En la docena de donantes sanos de entre 35 y 70 años que participaron en el estudio, los resultados mostraron que en la sangre joven, miles de células madre diferentes contribuyen a un conjunto rico y diverso de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Sin embargo, a partir de los 50 años, muchas células madre sanguíneas empiezan a desaparecer y los clones más grandes empiezan a tomar el control. Y el cambio se hace aún más pronunciado a partir de los 60 años.    

Glóbulos rojos.

“La pregunta que hemos atacado en este estudio es cómo envejece la sangre y si existe alguna forma de entender qué es el envejecimiento saludable y distinguirlo de lo que no lo es”, explica Rodríguez-Fraticelli. “Queremos saber por qué algunas se extinguen y otras se expanden y qué es lo que está pasando realmente dentro de la médula”. La respuesta es muy relevante, asegura, porque una de cada dos personas vamos a sufrir enfermedades como los cánceres de la sangre, problemas cardíacos o trastornos sanguíneos inmunitarios. “Todas aumentan en su incidencia en la edad avanzada y se relacionan con células sanguíneas defectuosas”.

Uno de los aspectos más interesantes es que la técnica no solo permite distinguir familias, sino que también contiene información sobre los estados celulares. “Esto nos dice qué están haciendo mal y qué están haciendo las células con la edad”, dice Rodríguez Fratelli. Los autores aún no saben qué hacen exactamente las células clonadas predominantes para empeorar la salud ni si algunas familias son peores que otras, pero parece que es la falta de diversidad la que produce los problemas. “Un sistema diverso es más robusto, cuanto más diverso es, más fácil responder contra un reto”, asegura el experto. “Tener diversidad te permite adaptarte mejor y generar herramientas contra el cambio”.

Cribados de cáncer en sangre

Una de las posibles aplicaciones de este hallazgo es el desarrollo de futuros cribados de cáncer de sangre, que hoy en día se detectan en estados muy avanzados. Para Velten, el primer punto a resolver es conseguir bajar el precio de las pruebas, que han pasado de costar 100.000 euros por paciente a unos 5.000 euros. “El objetivo es dejarlo en 50 euros y comenzar a cribar a poblaciones a riesgo”, afirma, aunque la técnica abre un abanico nuevo de nuevas intervenciones, también para enfermedades cardiovasculares. 

Los autores han encontrado una correlación entre sufrir un mayor número de infecciones virales y la menor diversidad de tipos celulares de la sangre, por ejemplo, aunque no conocen cuáles pueden ser las causas. El resultado también abre la posibilidad de estudiar posibles terapias que retrasen el envejecimiento en humanos, aunque primero deberían aprender a eliminar los tipos celulares que son perjudiciales o desarrollar estrategias para aumentar la diversidad de células madre. 

Otros estudios han visto efectos positivos en la salud de ratones viejos a los que inyectaban sangre de ratones jóvenes (la llamada “parabiosis”) y algunas empresas biotecnológicas lo han aplicado en humanos. “Es un tema que no está esclarecido”, reconoce Rodríguez-Fraticelli. “Pero sería interesante estudiar a estos individuos”.

Entender el envejecimiento

Salvador Macip, catedrático de medicina molecular en la Universidad de Leicester y experto en envejecimiento, cree que es un estudio muy completo. “Nos ayudará a entender cómo envejecen las células de la sangre y por qué algunas lo hacen más rápido que otras”, señala. “También podría servir para predecir un envejecimiento precoz o de mala calidad, aunque hay más factores implicados”. El problema, opina, es que aún no tenemos tratamientos para “rejuvenecer” o reactivar estas células madre más envejecidas, algo que esperamos poder solucionar en el futuro. 

Manel Esteller, jefe de Grupo Epigenética del Instituto Josep Carreras, profesor de Investigación ICREA y Catedrático Genética en Medicina de la Universidad de Barcelona, subraya que los autores han creado una herramienta bioinformática para descubrir cómo disminuye la diversidad de las células madre a medida que humanos y ratones envejecen. “Aunque los autores no lo estudian, este tipo de metodologías y sus resultados asociados podrían tener utilidad para averiguar el origen primero de muchas leucemias y otras enfermedades de la sangre”, asegura. 

Iñaki Martín-Subero, jefe del grupo de Epigenómica Biomédica en el IDIBAPS de Barcelona, asegura que el resultado es una tecnología que tiene la virtud de ofrecer dos capas de información a la vez. “Nos da la información que nos darían la transcriptómica y la genética por separado, el tipo celular y la clonalidad”, asegura. “Todo este conocimiento nos podría llevar a nuevos tratamientos anticáncer y también a compartir aquello que aumenta la posibilidad de desarrollar un cáncer, que es la edad celular”.

Ana Guerrero, investigadora en el Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona (UB), cree que este estudio representa un gran avance en nuestra capacidad para comprender y controlar el envejecimiento a nivel celular. “Dado que el envejecimiento es el principal factor de riesgo de una amplia gama de enfermedades —incluidos el cáncer y la neurodegeneración—, será interesante explorar cómo cambian los códigos de barras EPI-Clone no solo durante el envejecimiento sano, sino también en las fases preclínicas de la enfermedad, antes de que aparezcan los síntomas”, asegura al SMC.